AI Model Menguraikan Kode dalam Protein yang memberi tahu mereka ke mana harus pergi | Berita MIT

Protein adalah workhorses yang menjaga sel -sel kita tetap berjalan, dan ada ribuan jenis protein dalam sel kita, masing -masing melakukan fungsi khusus. Para peneliti telah lama mengetahui bahwa struktur protein menentukan apa yang dapat dilakukannya. Baru -baru ini, para peneliti akan menghargai bahwa lokalisasi protein juga penting untuk fungsinya. Sel penuh dengan kompartemen yang membantu mengatur banyak penghuni mereka. Seiring dengan organel terkenal yang menghiasi halaman buku teks biologi, ruang-ruang ini juga mencakup berbagai kompartemen dinamis, tanpa membran yang memusatkan molekul tertentu bersama-sama untuk melakukan fungsi bersama. Mengetahui di mana protein yang diberikan terlokalisasi, dan dengan siapa hal itu bersama, oleh karena itu dapat berguna untuk pemahaman yang lebih baik bahwa protein dan perannya dalam sel yang sehat atau sakit, tetapi para peneliti tidak memiliki cara sistematis untuk memprediksi informasi ini.

Sementara itu, struktur protein telah dipelajari selama lebih dari setengah abad, berpuncak pada alat kecerdasan buatan Alphafold, yang dapat memprediksi struktur protein dari kode asam amino protein, string linear blok bangunan di dalamnya yang melipat untuk menciptakan strukturnya. Alphafold dan model seperti itu telah menjadi alat yang banyak digunakan dalam penelitian.

Protein juga mengandung daerah asam amino yang tidak melipat menjadi struktur tetap, tetapi sebaliknya penting untuk membantu protein bergabung dengan kompartemen dinamis dalam sel. Profesor MIT Richard Young dan rekannya bertanya -tanya apakah kode di daerah tersebut dapat digunakan untuk memprediksi lokalisasi protein dengan cara yang sama seperti daerah lain digunakan untuk memprediksi struktur. Peneliti lain telah menemukan beberapa urutan protein bahwa kode untuk lokalisasi protein, dan beberapa telah mulai mengembangkan model prediktif untuk lokalisasi protein. Namun, para peneliti tidak tahu apakah lokalisasi protein ke kompartemen dinamis apa pun dapat diprediksi berdasarkan urutannya, juga tidak memiliki alat yang sebanding dengan Alphafold untuk memprediksi lokalisasi.

Sekarang, Young, juga anggota Whitehead Institute for Biological Research; Postdoc Lab Muda Henry Kilgore; Regina Barzilay, Profesor Terhormat Sekolah Teknik untuk AI dan Kesehatan di Laboratorium Ilmu Komputer dan Kecerdasan Buatan MIT (CSAIL); Dan rekan -rekannya telah membangun model seperti itu, yang mereka sebut protgps. Dalam sebuah makalah yang diterbitkan di 6 Februari di jurnal Sainsdengan penulis pertama Kilgore dan mahasiswa pascasarjana laboratorium Barzilay Itamar Chinn, Peter Mikhael, dan Ilan Mitnikov, tim lintas disiplin memulai model mereka. Para peneliti menunjukkan bahwa PROTGP dapat memprediksi 12 jenis kompartemen yang diketahui, protein akan terlokalisasi, serta apakah mutasi terkait penyakit akan mengubah lokalisasi tersebut. Selain itu, tim peneliti mengembangkan algoritma generatif yang dapat merancang protein baru untuk melokalisasi ke kompartemen tertentu.

“Harapan saya adalah bahwa ini adalah langkah pertama menuju platform yang kuat yang memungkinkan orang mempelajari protein untuk melakukan penelitian mereka,” kata Young, “dan itu membantu kita memahami bagaimana manusia berkembang menjadi organisme kompleks seperti mereka, bagaimana mutasi mengganggu mereka proses alami, dan cara menghasilkan hipotesis terapeutik dan merancang obat untuk mengobati disfungsi dalam sel. ”

Para peneliti juga memvalidasi banyak prediksi model dengan tes eksperimental dalam sel.

“Sangat membuat saya bersemangat untuk dapat beralih dari desain komputasi hingga mencoba hal -hal ini di lab,” kata Barzilay. “Ada banyak kertas menarik di bidang AI ini, tetapi 99,9 persen dari mereka tidak pernah diuji dalam sistem nyata. Berkat kolaborasi kami dengan Lab Muda, kami dapat menguji, dan benar -benar belajar seberapa baik algoritma kami. ”

Mengembangkan model

Para peneliti melatih dan menguji PROTGP pada dua batch protein dengan lokalisasi yang diketahui. Mereka menemukan bahwa itu dapat memprediksi dengan benar di mana protein berakhir dengan akurasi tinggi. Para peneliti juga menguji seberapa baik PROTGP dapat memprediksi perubahan lokalisasi protein berdasarkan mutasi terkait penyakit dalam protein. Banyak mutasi – perubahan pada urutan gen dan protein yang sesuai – telah ditemukan berkontribusi atau menyebabkan penyakit berdasarkan studi asosiasi, tetapi cara -cara di mana mutasi menyebabkan gejala penyakit tetap tidak diketahui.

Mencari tahu mekanisme bagaimana mutasi berkontribusi terhadap penyakit adalah penting karena para peneliti dapat mengembangkan terapi untuk memperbaiki mekanisme itu, mencegah atau mengobati penyakit. Muda dan rekannya menduga bahwa banyak mutasi terkait penyakit mungkin berkontribusi pada penyakit dengan mengubah lokalisasi protein. Misalnya, mutasi dapat membuat protein tidak dapat bergabung dengan kompartemen yang mengandung mitra penting.

Mereka menguji hipotesis ini dengan memberi makan protgo lebih dari 200.000 protein dengan mutasi terkait penyakit, dan kemudian memintanya untuk memprediksi di mana protein yang bermutasi akan melokalisasi dan mengukur seberapa besar prediksinya berubah untuk protein yang diberikan dari normal ke versi yang bermutasi. Pergeseran besar dalam prediksi menunjukkan kemungkinan perubahan lokalisasi.

Para peneliti menemukan banyak kasus di mana mutasi terkait penyakit tampaknya mengubah lokalisasi protein. Mereka menguji 20 contoh dalam sel, menggunakan fluoresensi untuk membandingkan di mana dalam sel protein normal dan versi bermutasinya berakhir. Eksperimen mengkonfirmasi prediksi PrETGPS. Secara keseluruhan, temuan ini mendukung kecurigaan para peneliti bahwa kesalahan-lokalisasi mungkin merupakan mekanisme penyakit yang kurang dihargai, dan menunjukkan nilai PROTGP sebagai alat untuk memahami penyakit dan mengidentifikasi jalan terapi baru.

“Sel adalah sistem yang rumit, dengan begitu banyak komponen dan jaringan interaksi yang kompleks,” kata Mitnikov. “Sangat menarik untuk berpikir bahwa dengan pendekatan ini, kita dapat mengganggu sistem, melihat hasilnya, dan karenanya mendorong penemuan mekanisme di dalam sel, atau bahkan mengembangkan terapi berdasarkan itu.”

Para peneliti berharap bahwa orang lain mulai menggunakan ProTGP dengan cara yang sama seperti mereka menggunakan model struktural prediktif seperti Alphafold, memajukan berbagai proyek pada fungsi protein, disfungsi, dan penyakit.

Bergerak melampaui prediksi untuk generasi baru

Para peneliti sangat senang dengan kemungkinan penggunaan model prediksi mereka, tetapi mereka juga ingin model mereka melampaui memprediksi lokalisasi protein yang ada, dan memungkinkan mereka untuk merancang protein yang benar -benar baru. Tujuannya adalah agar model tersebut membentuk sekuens asam amino yang sama sekali baru yang, ketika dibentuk dalam sel, akan terlokalisasi ke lokasi yang diinginkan. Menghasilkan protein baru yang benar -benar dapat mencapai fungsi – dalam hal ini, fungsi pelokalan ke kompartemen seluler tertentu – sangat sulit. Untuk meningkatkan peluang keberhasilan model mereka, para peneliti membatasi algoritma mereka untuk hanya merancang protein seperti yang ditemukan di alam. Ini adalah pendekatan yang biasa digunakan dalam desain obat, untuk alasan logis; Alam memiliki miliaran tahun untuk mengetahui urutan protein mana yang bekerja dengan baik dan mana yang tidak.

Karena kolaborasi dengan Lab Muda, tim pembelajaran mesin dapat menguji apakah generator protein mereka bekerja. Model memiliki hasil yang bagus. Dalam satu putaran, menghasilkan 10 protein yang dimaksudkan untuk melokalisasi ke nukleolus. Ketika para peneliti menguji protein -protein ini dalam sel, mereka menemukan bahwa empat di antaranya sangat terlokalisasi ke nukleolus, dan yang lainnya mungkin memiliki sedikit bias terhadap lokasi itu juga.

“Kolaborasi antara laboratorium kami sangat generatif bagi kita semua,” kata Mikhael. “Kami telah belajar bagaimana berbicara bahasa masing -masing, dalam kasus kami belajar banyak tentang bagaimana sel bekerja, dan dengan memiliki kesempatan untuk menguji model kami secara eksperimental, kami dapat mencari tahu apa yang perlu kami lakukan untuk benar -benar membuat untuk benar -benar membuat Model bekerja, dan kemudian membuatnya bekerja lebih baik. “

Mampu menghasilkan protein fungsional dengan cara ini dapat meningkatkan kemampuan peneliti untuk mengembangkan terapi. Misalnya, jika suatu obat harus berinteraksi dengan target yang terlokalisasi dalam kompartemen tertentu, maka para peneliti dapat menggunakan model ini untuk merancang obat untuk juga melokalisasi di sana. Ini harus membuat obat lebih efektif dan mengurangi efek samping, karena obat akan menghabiskan lebih banyak waktu untuk terlibat dengan targetnya dan lebih sedikit waktu berinteraksi dengan molekul lain, menyebabkan efek off-target.

Anggota tim pembelajaran mesin sangat antusias tentang prospek menggunakan apa yang telah mereka pelajari dari kolaborasi ini untuk merancang protein baru dengan fungsi lain di luar lokalisasi, yang akan memperluas kemungkinan untuk desain terapi dan aplikasi lainnya.

“Banyak makalah menunjukkan bahwa mereka dapat merancang protein yang dapat diekspresikan dalam sel, tetapi tidak bahwa protein memiliki fungsi tertentu,” kata Chinn. “Kami sebenarnya memiliki desain protein fungsional, dan tingkat keberhasilan yang relatif besar dibandingkan dengan model generatif lainnya. Itu sangat menarik bagi kami, dan sesuatu yang ingin kami bangun. ”

Semua peneliti yang terlibat melihat protgps sebagai awal yang menyenangkan. Mereka mengantisipasi bahwa alat mereka akan digunakan untuk mempelajari lebih lanjut tentang peran lokalisasi dalam fungsi protein dan kesalahan-lokalisasi pada penyakit. Selain itu, mereka tertarik untuk memperluas prediksi lokalisasi model untuk memasukkan lebih banyak jenis kompartemen, menguji lebih banyak hipotesis terapeutik, dan merancang protein yang semakin fungsional untuk terapi atau aplikasi lain.

“Sekarang kita tahu bahwa kode protein untuk lokalisasi ini ada, dan bahwa model pembelajaran mesin dapat memahami kode itu dan bahkan membuat protein fungsional menggunakan logikanya, yang membuka pintu bagi begitu banyak studi potensial dan aplikasi,” kata Kilgore.